В мае-июне 1941 года состоялся второй собор Галицкой митрополии. Собор обязал всех священников молиться за единство церкви, глубже изучить догматические расхождения между Востоком и Западом, остерегаться любых проявлений нелюбви и непримиримости к автокефальному православию. Была принята формула, которую следовало произносить православному, присоединяющемуся к Католической церкви:"Я, имярек, добровольно присоединяюсь, к святой Вселенской церкви Христовой. С верою и любовью принимаю все истины веры, которые она исповедует в Никейско-цареградском Символе веры, в постановлениях Вселенских соборов и в учении св. Отцов, и кроме того исповедую блаженного епископа Римского наследником верховного Апостола св. Петра и главного предстоятеля единой Христовой Церкви на земле". В те же дни состоялся собор греко-католических экзархов на территории СССР, который носил теоретический характер.

Хотя германская администрация разрешила существование различных юрисдикций в т.ч. и московской на оккупированной территории, она не благоволила к греко-католикам и не позволяла им создавать приходы вне Западной Украины. Экзарх для греко-католиков в Белоруссии архимандрит Антоний Неманцевич вскоре после приезда в Минск был арестован Гестапо и позже замучен.

Шептицкий формально приветствовал германскую армию, освободившую Галицию от большевиков, которые в конце июня 1941 года во дворе Львовской тюрьмы расстреляли всех находившихся там заключенных, среди которых был 18-летний Богдан Костельник, младший сын настоятеля Преображенской церкви о. Гавриила Костельника.

Шептицкий в первые месяцы войны предложил холмскому православному епископу Иллариону Огиенко договориться об основах церковного примирения. Последний поддержал мысль о воссоединении различных церковных юрисдикций в Украине и в качестве первого шага предложил Галицкой митрополии очиститься от латинского влияния.

В марте 1942 года митрополит призвал примириться украинцев разных вероисповеданий на основе христианского мировоззрения, подчеркнув, что не призывает православных присоединиться к Католической церкви на основе унии. Автокефальный епископ Краковский и Лемковский Палладий заверил, что православная церковь готова устранить все препятствия, чтобы вернуться вместе с униатами, к состоянию до Брестской унии. Обращаясь к украинской православной интеллигенции, митрополит Шептицкий снял свою кандидатуру на Всеукраинский престол. "Киевский митрополит должен быть выбран из православных или автокефальных Архиереев или священников. Когда бы он был в единении с Вселенской церковью, мы все греко-католики подчинялись бы ему и я первый радостно подчинился бы его верховной власти" - писал митрополит.

В июне об открытости к диалогу заявил митрополит Житомирский Алексий (Громадский), имевший репутацию москвофила.

Во время войны широко бытовало мнение, что для достижения национального единства украинцев, греко-католики (их меньшинство) должны порвать с Римом и принять православие. 8 декабря в Пастырском послании "Пропаганда отступничества" митрополит Андрей писал, что свободно изменить вероисповедание можно лишь по побуждению совести, а не для какой-нибудь временной политической или национальной выгоды. Даже если несколько десятков греко-католиков и перейдут в православие, для православной церкви это не будет победой, она приобретен религиозно равнодушных людей. Православный, переходящий в общение с Католической церковью, не отрекается от православия (веры Семи вселенских соборов), от тех истин, в которые верил. Католик, переходя в православие должен отречься от учения, которое ранее считал истинным. Переход первого - акт веры, переход второго - акт неверия.

"Униат, как говорят россияне, переходя в православие, дополнил бы дело Екатерины II, Николая I, Александра II, и шел бы дорогой, указанной униатам Маркеллом Попелем и Иосифом Семашко! Кто же хочет вести наш народ этой дорогой?" - вопрошал митрополит.

В 1943 году на очередном архиепархиальном соборе о. Костельник поднял вопрос о целесообразности поддержания дальнейших канонических связей с Ватиканом. Митрополит Шептицкий лишил его слова.

Митрополит прятал от гитлеровцев на Святоюрской горе двух львовских раввинов. Он призвал греко-католическое духовенство укрывать евреев. (После войны Международный комитет справедливости признал митрополита Шептицкого "Праведником мира". Его имя увековечено в Алее праведников иерусалимского музея "Яд-Вашем" наряду с именами Рауля Валенберга, Оскара Шиндлера, Марии Кузьминой-Караваевой.)

Против советских войск гитлеровская администрация создавала украинскую дивизию "Галичина". Некоторые греко-католические священники агитировали молодежь вступать в дивизию. О. Гавриил Костельник в проповедях не раз повторял: "Верные, у кого есть сыновья, вы должны направить их в Дивизию. Этим вы поможете разгрому и недопущению сюда большевиков".

С наступлением советских войск все православные епископы покинули свои кафедры и бежали в Европу. Митрополит Шептицкий остался. 27 августа 1944 года Львов заняли советские войска. Митрополит обратился к Украинской повстанческой армии прекратить вооруженную борьбу. 1 ноября он умер.