Художественному творчеству Леонардо посвятил лишь незначительную часть того времени, что уходило у него на исследования, разработку, систематизацию и поиск области применения для все новых открытий. Небогатое художественное наследие Леонардо состоит исключительно из произведений живописи. Живопись он, по собственному признанию, предпочитал всем прочим видам искусства, полагая ее наиболее интеллектуальным из всех, то есть минимально зависимым от физических усилий, прикладываемых для получения результата. В этом определении кроется возрожденческое отрицание искусства как «ремесла», как практической механической деятельности.

В 1469 г. Леонардо начал обучение живописи в мастерской Андреа дель Верроккьо, у которого заимствовал стремление к анатомической четкости и к перспективной правильности изображения. Но довольно быстро молодому художнику стали тесны рамки строгой линейно-пластической традиции Кватроченто. Выход для себя он нашел в использовании светотени, в мягкой и естественной передаче поз, лишенной напряженности Верроккьо.

Рис. 374 [Илл. – Леонардо да Винчи. «Поклонение волхвов». Флоренция, галерея Уффици. (Storia dell'arte, т. 2 стр. 697 рис. 942)]

Талант Леонардо-рисовальщика раскрылся уже в незавершенной картине «Поклонение волхвов» (1481). В ней фигуры персонажей не доведены до совершенства, но даже в черновом наброске скупые мазки белил выделяют на общем темном фоне фигуры основных персонажей, как бы выхваченных из тени. «Поклонение волхвов» дает представление о том, насколько важным элементом для Леонардо был цвет, неотъемлемая часть формы. Сложная композиция, в которой все фигуры группируются вокруг мадонны с младенцем, центральной фигуры полотна и главном источнике света всей сцены, создает напряженность и драматизм повествования. Быстрые энергичные штрихи наброска сами по себе придают фигурам форму, а точно рассчитанная дозировка светотеневых эффектов сообщает им движение и динамизм.

В 1482 г. Леонардо отправился в Милан по приглашению миланского герцога Лодовико Моро. Атмосфера Милана показалась ему более подходящей для занятий, не такой возвышенно-философской, как флорентийский гуманистический круг, и он предложил Моро свои услуги военного инженера, оружейника, архитектора и скульптора. В Милане Леонардо прожил до 1499 г., и именно к этому периоду относится создание знаменитой фрески  «Тайная вечеря». К сожалению, при написании этой фрески Леонардо отказался от традиционной фресковой техники. Высокая влажность разрушила значительную часть красок, а неоднократные попытки реставрации усугубили ущерб.  В наше время великолепная композиция фрески различима с большим трудом. Традиционная иконография изображала апостолов строго симметрично по обеим сторонам от фигуры Христа. Леонардо нарушил традицию, сгруппировав апостолов по трое. Каждая группа различается жестами и выражением лиц персонажей. Композиционного единства Леонардо добился, поместив всю группу в правильном прямоугольнике и просторной перспективе. Фигура Христа, центральный и объединяющий элемент всей фрески, расположена на фоне светлого прямоугольника центрального окна, что резко выделяет ее на фоне фигур апостолов.